1.1. Cambios fisiológicos y farmacocinéticos en el embarazo
Durante el embarazo, se producen cambios orgánicos y funcionales en la madre encaminados a garantizar la viabilidad del nuevo ser. Representan una garantía para el feto y una alteración y modificación de magnitud suficiente como para que se vea alterada la respuesta esperable al administrar un medicamento.
En la mujer embarazada se producen modificaciones fisiológicas, anatómicas, farmacocinéticas y psicológicas no patológicas, que tiene como misión favorecer la nutrición y la difusión de nutrientes desde la madre al niño.
Como norma general, se puede afirmar que el embarazo tiende a empeorar otras enfermedades que posea la mujer previamente y análogamente, las enfermedades previas inciden negativamente en el curso del embarazo.

1.1.1.Aumento de peso
Este cambio evidente que ocurre en la mujer embarazada está regido por distintos factores (genéticos, raza, clima...). El peso del feto al final del embarazo se sitúa alrededor de 3,5 kg aproximadamente; el resto, hasta 11-12 kg, es debido a la hiperplasia o hipertrofia de ciertos tejidos y órganos, al aumento del volumen sanguíneo circulante, al incremento de la grasa corporal y al líquido intersticial. El aumento de peso durante el embarazo no suele estar relacionado con el peso que la mujer tenga fuera del mismo.
Respecto a la edad, las embarazadas más jóvenes suelen ganar más peso.

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1.1.2. Fisiología cardiovascular
• Volumen sanguíneo: experimenta un notable incremento. Puede alcanzar un aumento de 1.600 ml, lo que representa un 50% respecto al volumen sanguíneo fuera del embarazo. Éste es uno de los cambios fisiológicos que más puede modificar el comportamiento de los medicamentos que se administren durante la gestación.
A igualdad de dosis, cuanto mayor sea el volumen plasmático tanto menor será la concentración de fármaco por unidad de volumen, necesitándose, por tanto, mayores dosis para obtener las concentraciones plasmáticas que se conseguían fuera del embarazo. Si sólo interviniera este factor, necesitaríamos aumentar las dosis de medicamentos que se administran durante el embarazo para obtener los mismos efectos; sin embargo, veremos que existen otros factores que aconsejan lo contrario.
• Masa eritrocitaria: aumenta durante el embarazo, produciéndose una poliglobulia fisiológica. El incremento se sitúa alrededor de un 25% más que la masa eritrocitaria fuera del embarazo.
El incremento de la masa eritrocitaria no llega a igualar, proporcionalmente, el aumento del volumen plasmático y, en consecuencia, se produce una disminución de la concentración de hemoglobina por unidad de volumen. Este fenómeno es conocido como “anemia dilucional o anemia fisiológica del embarazo”.
• Resistencia vascular: se produce una disminución de la resistencia vascular como mecanismo de defensa que el organismo emplea para protegerse de la hipertensión que se produciría por la hipervolemia.
• Presión arterial: la presión arterial experimenta gran variabilidad durante el embarazo. Además, la elevación de la presión arterial puede ser el síntoma capital de una serie de patologías típicas del embarazo (preeclampsia, eclampsia). Desde el punto de vista fisiológico, la tendencia normal es que la presión disminuya, ligeramente durante el primer y segundo trimestre del embarazo. En el tercer trimestre la tensión se normaliza e incluso puede aumentar ligeramente.

La disminución fisiológica que puede tener la presión arterial durante los dos primeros trimestres del embarazo, puede llegar a enmascarar una posible hipertensión crónica preexistente.
• Sistema renina-angiotensina-aldosterona-prostaglandinas: paradójicamente, este sistema se encuentra estimulado en el embarazo; es decir, habrá un aumento de renina, angiotensina I y II, aldosterona y prostaglandinas. La paradoja consiste en que fuera del embarazo, el principal estímulo para la producción de renina es la disminución del flujo sanguíneo renal, mientras que en el embarazo, con un flujo sanguíneo renal aumentado, se activa el sistema. También es cierto que para protegerse de esta circunstancia, el organismo de la mujer embarazada experimenta una disminución de la sensibilidad a la aldosterona y prostaglandinas.
El incremento del sistema renina-angiotensina-aldosterona es una condición fisiológica del embarazo, de manera que no debería inhibirse farmacológicamente mediante la administración de IECAs o ARA-II.
• Frecuencia cardiaca: durante el embarazo se produce un ligero aumento de la frecuencia cardiaca, factor éste que condiciona el aumento del volumen minuto observado.
• Volumen minuto: el citado aumento de la frecuencia cardiaca, junto con el incremento del volumen de eyección o cantidad de sangre que el corazón impulsa en cada embolada, provoca un aumento en el volumen de sangre que el corazón es capaz de bombear en cada minuto. Esto garantiza la perfusión y nutrición del nuevo ser a través de la placenta, por lo que habrá que vigilar la administración de fármacos que reduzcan el volumen minuto (betabloqueantes, etc.).
• Presión venosa femoral: mientras que en las extremidades superiores la presión venosa no sufre modificaciones, en las inferiores se observa un aumento de la presión venosa femoral, probablemente debida a la presión mecánica del feto y del útero sobre la vena cava inferior y la ilíaca. Como consecuencia, se va a producir una mayor incidencia en la aparición de varices tanto en las piernas como en la vulva, así como un aumento en la incidencia de hemorroides.
• Corazón: como ha quedado indicado, el corazón va a experimentar una sobrecarga, pudiéndose manifestar cardiopatías latentes previas que se podrían agravar por la modificación de la localización del corazón motivada por la elevación del diafragma, y porque la fibra miocárdica se va a ver menos nutrida (sobre todo en avitaminosis B). También existe torsión de la punta del corazón. El corazón sufre hipertrofia, aumenta el área cardiaca y aparece un soplo sistólico.
• Vasos: los grandes vasos, particularmente en el lado arterial, aumentan de calibre (sobre todo en la zona genital). También se observa un aumento de la permeabilidad capilar.

1.1.3. Fisiología pulmonar
• Circunferencia torácica: se produce un aumento de la circunferencia torácica de alrededor de 10 cm; esto puede estar motivado por el aumento de la presión intraabdominal que repercute sobre la caja torácica, haciendo que aumente su diámetro en cerca de 2 cm.
• Volumen corriente, ventilación minuto, consumo de oxígeno y frecuencia respiratoria: todas estas funciones experimentan un aumento durante el embarazo, por consiguiente, el resultado esperado será una tendencia a la alcalosis de origen respiratorio. Se produce una congestión e hiperemia de la mucosa nasal. Además, es frecuente observar un ligero edema laríngeo que conduce a la aparición de ronquera.
La mucosa de los bronquios se vuelve tumefacta y edematosa, favoreciendo la aparición de infecciones.

1.1.4. Fisiología renal
• Riñón: hay un aumento de peso y agrandamiento renal.
• Sistema colector: está muy alterado; existe paresia de los elementos musculares del uréter, edematización de la mucosa, dilatación, alargamiento
y formación de codos que facilitan la infección. La vejiga sufre hipertrofia de la capa muscular y congestión de la mucosa, así como disminución de su capacidad por el aumento del útero, dando lugar a incontinencia y polaquiuria.
La uretra presenta hipotonía, se encuentra distendida y se hace más permeable, lo que aumenta el acceso de gérmenes a la vejiga.
Aumenta la diuresis (1.400-1.500 ml/día) y disminuye la densidad.
• Flujo sanguíneo renal: hay un aumento de hasta un 40% del flujo sanguíneo renal, motivado por el aumento del volumen minuto cardiaco. Esto va a provocar un aumento de la diuresis. Desde el punto de vista farmacocinético, el aumento de flujo sanguíneo renal tiene una importancia capital, ya que se producirá un aumento de la filtración de aquellos fármacos susceptibles de utilizar la vía renal para su eliminación (hidrosolubilidad y fracción no unida a proteínas plasmáticas). Como consecuencia, se producirá una mejor y mayor eliminación de fármacos por vía renal, con la consiguiente disminución de su concentración plasmática y de su semivida.
• Glucosa: se produce una disminución de la reabsorción tubular de glucosa dando lugar a una glucosuria. Hay que tener presente que la glucosuria también puede ser debida a la existencia de una prediabetes latente o a una diabetes ya establecida.
• Aminoácidos: aminoaciduria.
• Proteínas: se produce proteinuria (albuminuria). La mayor eliminación de albúmina por la orina dará como resultado una menor cantidad de albúmina en plasma (hipoalbuminemia). La disminución de albúmina plasmática desde un punto de vista farmacocinético va a suponer una menor tasa de proteínas con las que pueda conjugarse el fármaco administrado, aumentando la fracción libre de éste, que es la farmacológica y toxicológicamente activa (también la única que puede filtrarse por el riñón).
Este hecho adquiere especial trascendencia cuando se trata de fármacos que habitualmente tienen un gran índice de unión a proteínas plasmáticas (anticoagulantes, ansiolíticos...). La hipoalbuminemia sugiere una reducción de las dosis de los fármacos con alta unión a proteínas plasmáticas.
Adicionalmente, la hipoproteinemia produce la disminución de la presión oncótica plasmática, originando extravasación de plasma fuera del lecho vascular, provocando edemas.
• Acido úrico: el embarazo favorece la excreción de ácido úrico del organismo, comportándose como uricosúrico.
• pH: en el embarazo existe tendencia a la alcalosis. El riñón intentará compensar esta alcalosis aumentando la eliminación de bicarbonato por la orina. La orina alcalina favorecerá la reabsorción tubular de fármacos de carácter básico (quinidina, anfetamina...) a la circulación general, aumentando su semivida. Razonamiento contrario debemos hacer con los medicamentos de carácter ácido (ácido ascórbico, ácido acetilsalicílico...), los cuales, al encontrarse ionizados, se eliminarán más rápidamente.

1.1.5. Fisiología digestiva
• Boca: se produce un aumento en la incidencia de caries. También es frecuente el incremento de la secreción salivar (sialorrea), así como una hiperemia y congestión de las encías que sangran con facilidad.
• Esófago: es típico en la embarazada la sensación de pirosis o “ardor de estómago”. Estoestá motivado por la disminución de la presión a nivel del esfínter esofágico inferior, permitiendo el reflujo de ácidos a través del esófago.
• Estómago: también es característico de la embarazada la disminución de la secreción deácido clorhídrico, de forma que se han llegado a detectar curaciones de úlceras preexistentes que cursaban con hiperproducción ácida. En el estómago se produce una alteración estática por elevación del mismo; además, y como norma general para todo el tubo digestivo, se produce una hipomotilidad y enlentecimiento en el tránsito intestinal que puede conducir en algunas ocasiones a un retardo en el vaciado del estómago o, lo que es lo mismo, a un aumento del tiempo de contacto de las sustancias (alimentos, medicamentos...) con el estómago.
• Intestino delgado: también debido a la hipomotilidad e hipotonía que experimenta el tubo digestivo, los alimentos y los medicamentos van a estar durante más tiempo en contacto con la mucosa intestinal, aumentándose su absorción. Así, es típico comprobar cómo se produce un aumento de la absorción de calcio y de hierro por citar unos ejemplos.
• Intestino grueso: por el mismo motivo indicado, se tiene tendencia al estreñimiento y a la aparición de hemorroides, esto último coadyuvado por el estasis venoso ya comentado.
• Hígado: se produce un déficit funcional con insuficiencia de la función glucogenética, disminuyendo la reserva de glucógeno. Aunque no existe alteración de la función hepática, sí se produce una mayor eliminación de bilis por un exceso de pigmentos debidos al aumento de la hemolisis (la vida media de los eritrocitos de la embarazada es la mitad de la normal: 60 días); también se elimina más bilis por el aumento de sales biliares debido al metabolismo de los estrógenos y de otras hormonas esteroideas y por una hiperquinesia biliar. Consecuencia de todo esto es la aparición de prurito, aumento de la fosfatasa alcalina y un notable incremento de los lípidos (sobre todo colesterol).
Todos estos cambios en la excreción hepática hacen que la embarazada sea candidata a padecer colelitiasis, si además tenemos en cuenta que en la vesícula biliar se observa:
- Aumento del tamaño hasta el doble.
- Aumento de su volumen.
- Precipitación de colesterol por aumento de su concentración.
- Disminución de la motilidad.

1.1.6. Fisiología endocrina
• Función tiroidea: se produce aumento de la función tiroidea (taquicardia, palpitaciones, inestabilidad emocional, etc.).
• Función suprarrenal: siguiendo la tónica que ocurre en toda la función endocrina, en el embarazo hay un aumento notable de la función suprarrenal. Este aumento afecta a todas las hormonas producidas en la corteza suprarrenal, a nivel de sus tres capas (fascicular, glomerular y reticular).
Se produce un aumento de la producción de aldosterona; recuérdese que la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona estimula su secreción. La producción de aldosterona va a producir una mayor retención de sodio a nivel renal. La hiperproducción de glucocorticoides va a dar lugar a una innumerable cantidad de manifestaciones asociadas. Así, habrá tendencia hacia la hiperglucemia, lo que es de especial importancia en las embarazadas que ya son diabéticas o que presenten una diabetes gestacional (no hay que olvidar que el embarazo es “diabetógeno”).
Además, aparecerán otros síntomas relacionados con la mayor tasa de cortisol en plasma, como es la tendencia a padecer edemas y la aparición de estrías. Desde un punto de vista teórico, es conveniente recordar que el potencial inmunosupresor de los glucocorticoides podría predisponer a padecer una mayor proporción de infecciones, con el imprevisible resultado que eso pudiera tener para el feto. Del resto de hormonas suprarrenales hay que citar, aunque resulte obvio, la mayor producción de estrógenos.
• Hormonas de la placenta: la placenta posee gran actividad endocrina y metabólica durante la gestación. Por ejemplo, en la placenta se cree que se metaboliza parte de la insulina del organismo, con lo que se pone de manifiesto, aún más si cabe, el potencial diabetógeno que acompaña al embarazo.
• Otras:
- Disminución de las proteínas (hipoalbuminemia).
- Disminución del sodio plasmático (edemas).
- Aumento del sodio tisular.
- Hipercetonemia y cetonuria.
- Aumento de los lípidos y fosfolípidos.
- Aumento de las necesidades de hierro.
- Aumento del agua intersticial, lo que provoca un edema latente de 2 o 3 litros que, a veces, puede llegar hasta los 5 litros debido a la plétora plasmática.

1.1.7. Piel
Hay una serie de manifestaciones a nivel de la piel que son típicas del embarazo y que no presuponen una patología asociada. El melasma o cloasma gravídico o manchas en la piel de la frente y mejillas (región malar), se relaciona con niveles séricos elevados de la hormona estimulante de melanocitos, estrógenos y progesterona.
Existe un cierto grado de hirsutismo de predominio facial en todas las gestantes, que desaparece a los seis meses postparto. En las uñas se ha descrito estriación, fragilidad ungueal, onicolisis distal y queratosis subungueal.
En cuanto a las glándulas, existe un aumento de la función ecrina, lo que explicaría la mayor incidencia de miliaria, hiperhidrosis y eccema dishidrótico.
En un 90% de las mujeres aparecen las denominadas estrías de distensión o estrías gravídicas entre el sexto y el séptimo mes de embarazo.
También hay un aumento en la coloración de la areola mamaria y un oscurecimiento de la línea media del abdomen, así como un aumento del número de angiomas “en araña” por encima de la cintura (67% de las gestantes). Las varices aparecen en un 40% de las embarazadas, por aumento de la presión venosa femoral y pélvica.
La inestabilidad vasomotora del embarazo se manifiesta como flushing facial, palidez, sensación de frío y calor, empeoramiento del Raynaud preexistente, dermatografismo y urticaria.

1.1.8. Cambios hematológicos
• Volumen sanguíneo: la mujer gestante tiene mayor tolerancia hacia las pérdidas hematológicas (sobre todo en el parto) y hacia la hipotensión.
El aumento del volumen del plasma, sin aumentar en igual medida la masa eritrocitaria, es lo que conduce a la anemia dilucional o "falsa anemia del embarazo”. Por tanto, es importantísimo no confundir esta anemia dilucional con una verdadera anemia que, por otra parte, también es frecuente en las embarazadas.
• Masa eritrocitaria: como se ha comentado, hay un incremento en el número de eritrocitos pero a la vez se observa una disminución en su vida media hasta la mitad.

RECUERDE Cambios fisiológicos en el embarazo:       Aumento de peso       Fisiología cardiovascular:          Aumento del volumen sanguíneo          Aumento de la masa eritrocitaria          Disminución de la resistencia vascular          Presión arterial          Aumento del sistema renina-angiotensina-aldosterona          Aumento de la frecuencia cardiaca          Aumento del volumen minuto          Aumento de la presión venosa femoral     Fisiología pulmonar:          Aumento de la circunferencia torácica          Aumento del volumen corriente          Aumento de la ventilación minuto          Consumo de oxígeno          Aumento de la frecuencia respiratoria     Fisiología renal:          Riñón: agrandamiento y aumento peso          Sistema colector: dilatación          Flujo sanguíneo renal aumento de (40%)          Glucosa: glucosuria          Aminoácidos: aminoaciduria          Proteínas: proteinuria          Acido úrico: uricosuria,          Aumento de pH

• Factores de coagulación: hay un aumento de fibrinógeno (hace que aumente la velocidad de sedimentacion globular), así como de Factor VIII (antihemofílico), IX (Christmas) y XII (Hageman). Todo ello conduce a una mayor propensión a padecer accidentes de tipo trombótico por un aumento de la coagulabilidad.
• Leucocitosis: es normal hasta 13.000 leucocitos/mm3.
• Plaquetas: las plaquetas también aumentan alrededor de un 25% (trombocitosis).