Una amplia investigación observacional vuelve a detectar un nexo. Desde 2005 se publican datos contradictorios sin que se haya podido establecer una relación de causalidad. De existir un vínculo, el riesgo absoluto del tumor sería pequeño.

La posible relación entre el antidiabético pioglitazona y cáncer de vejiga no acaba de aclararse. Periódicamente se publican amplios estudios epidemiológicos que arrojan resultados contradictorios y es lo que hay que recordar al analizar los de otro trabajo con esta metodología aparecido el 30 de marzo en British Medical Journal (BMJ). Éste, en concreto, hallaba un incremento del riesgo del 63 por ciento, proporcional a la dosis y duración del tratamiento.

El estudio se realizó con los datos de 145.806 pacientes, recogidos en una base británica, que iniciaban su tratamiento para la diabetes entre 2000 y 2013 y con seguimientos de hasta 14,5 años. En este tiempo, 622 fueron diagnosticados de cáncer de vejiga. Antes, en julio de 2015, JAMA publicaba un trabajo, realizado a instancias de las agencias reguladoras europea EMA y estadounidense FDA, sobre 193.099 diabéticos que no hallaba relación. Y lo mismo sucedía en el trabajo de diciembre de 2014 recogido en Diabetologia con más de un millón de pacientes.

FRANCIA Y ALEMANIA
El debate es antiguo: como consecuencia de esta sospecha, en 2011 se retiraba del mercado en Francia y Alemania. Ese mismo año, la agencia española de medicamentos Aemps se hacía eco de una revisión europea y señalaba que el balance beneficio-riesgo se mantenía favorable, pero instaba a tener en cuenta “las advertencias encaminadas a minimizar el modesto incremento de riesgo de cáncer de vejiga observado en algunos estudios”.

Los nuevos datos no aportan luz sino que alimentan “el desconcierto” de los médicos, observa Cristóbal Morales, responsable de Diabetes del Área Hospitalaria Virgen Macarena (Sevilla). “No deja de ser un estudio observacional que requiere confirmación”, señala Ricardo García-Mayor, investigador de la Fundación Biomédica Galicia Sur, que entiende que, con todo, los resultados de este trabajo deben llegar a los prescriptores y tenerse en cuenta en la personalización de los tratamientos. José Javier Mediavilla, coordinador del Grupo de Trabajo de Diabetes de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (Semergen), aconseja, ante la presencia de datos contradictorios, seguir las recomendaciones de las agencias reguladoras “y evitar prescribirla en pacientes con cáncer de vejiga y hacerlo con precaución en aquellos en riesgo”. En similares términos se pronuncia Sharona Azriel, secretaria de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), que advierte de que aunque los resultados del BMJ tengan significación estadística, la incidencia del tumor de vejiga es pequeña, y “el riesgo absoluto, bajo”.

Como en anteriores ocasiones, el estudio asocia pioglitazona, pero no rosiglitazona (retirada del mercado europeo en 2010 por su vinculación con un incremento del riesgo cardiovascular), con este riesgo, por lo que se sospecha que no sería un efecto de clase. Este posible nexo se apuntaba por primera vez con la publicación del ensayo PROactive en 2005. Desde entonces se han llevado a cabo un buen número de estudios observacionales: los autores, de la Universidad McGill, en Quebec (Montreal), señalan que, sin contar el suyo, siete habrían encontrado un incremento del riesgo estadísticamente significativo, y nueve no habrían hallado este vínculo. Tampoco su investigación, reconocen, cierra el debate.

Sobre el posible mecanismo por el que produciría este efecto, su hipótesis es que la acción dual de pioglitazona sobre PPAR alfa/gamma incrementaría la expresión de biomarcadores carcinogénicos en la vejiga, como se habría demostrado en ratas. Sin embargo, la acción selectiva de rosiglitazona sobre PPAR gamma no se habría vinculado con este efecto.

En España el consumo de pioglitazona es bajo. Azriel y Morales coinciden en que en esto habría pesado más su asociación con otros efectos adversos más frecuentes, como el incremento del peso, la insuficiencia cardiaca y el riesgo de fracturas, pero también la creciente competencia de nuevas familias de antidiabéticos orales.

BONDADES DE LA PIOGLITAZONA
¿Habría algún subgrupo de pacientes en que pudiera ser de elección? Azriel apunta que sería una opción a tener en cuenta en pacientes con resistencia a la insulina sin sobrepeso, tomando en consideración que en una enfermedad crónica como la diabetes, los tratamientos se revalúan periódicamente. Mediavilla añade que “especialmente, en pacientes con síndrome metabólico y/o esteatosis hepática, que no presenten riesgo de padecer insuficiencia cardiaca, hepática o cáncer de vejiga”.

Además, Azriel destaca que en febrero se publicaban en New England Journal of Medicine los resultados del ensayo Iris, que, en prevención secundaria en pacientes con resistencia a la insulina pero sin diabetes franca que habían sufrido un ictus, demostró que reduciría la recurrencia de enfermedad cerebrovascular y la incidencia de infarto de miocardio. Volviendo al cáncer de vejiga, este estudio también halló una asociación, aunque no se consideró estadísticamente significativa.