1. Introducción y Terminología

Es frecuente el empleo de muchos términos para referirnos a los efectos no deseados de los medicamentos: efectos indeseables, adversos, secundarios, colaterales, tóxicos, reacciones adversas, etc. En la actualidad se prefiere utilizar de forma general los términos «reacción adversa» o «efecto indeseable».

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), un efecto indeseable o reacción adversa es la respuesta perjudicial no buscada que aparece tras la administración de un medicamento a las dosis utilizadas normalmente para la profilaxis, el diagnóstico, el tratamiento de una enfermedad, o para la modificación de una función fisiológica. Esta definición excluye las reacciones producidas por sobredosificación o extradosis.

Desde el punto de vista práctico, consideraremos que los términos «efecto indeseable» y «reacción adversa» se refieren a los efectos del medicamento que son molestos o peligrosos para el paciente y que obligan a la reducción de la dosis o a la interrupción de su administración.

Es frecuente que el término «efecto secundario « se emplee como sinónimo de los anteriores y, de hecho, se encuentra presente en la ficha técnica de las especialidades farmacéuticas. Sin embargo, los efectos secundarios son sólo los que se derivan de la acción terapéutica primaria del fármaco (ejemplo 1). El término «efectos colaterales» se usa para los efectos que derivan de las propias acciones del fármaco en un lugar diferente del de la respuesta terapéutica (ejemplo 2). No siempre se puede distinguir con claridad entre efectos secundarios y colaterales, por lo que para algunos autores esta es una distinción académica de poco valor práctico.

Ejemplo 1: Las reacciones febriles que aparecen tras la administración de penicilina en el tratamiento de la sífilis, y que se deben a la destrucción masiva de treponemas a causa del efecto antibacteriano del fármaco (reacción de Jarisch-Herxheimer). Otro ejemplo de efecto secundario es la disbacteriosis intestinal que aparece tras la administración de antibióticos de amplio espectro.

Ejemplo 2: El estreñimiento que aparece durante el tratamiento del dolor crónico con morfina, deriva de las propias acciones del fármaco en un lugar diferente a donde se produce la analgesia. La analgesia se produce por la estimulación de los receptores opiáceos situados en el sistema nervioso central, el estreñimiento es consecuencia de la estimulación de los receptores opiáceos del tracto gastrointestinal. El estreñimiento es un efecto colateral.

También tienen significación precisa «reacción alérgica» y «reacción idiosincrática». La reacción alérgica se debe a la reacción inmunológica que aparece frente a la acción antigénica del fármaco o su metabolito. La idiosincrasia es consecuencia de una dotación genética determinada que conduce a reacciones inesperadas.

Recientemente se ha introducido el término acontecimiento adverso para referirse a cualquier reacción indeseable que aparece en los pacientes que participan en ensayos clínicos, en estos casos no es necesario que haya una relación causal con los medicamentos administrados.

2. Epidemiología de las Reacciones Adversas

Las reacciones adversas son frecuentes y tienen importancia clínica en muchos pacientes. A veces causan lesiones graves e irreversibles, y en ocasiones la muerte. En muchos casos estas reacciones podrían ser evitadas si la prescripción médica fuera adecuada a las características del paciente y si éste tomara los medicamentos de forma correcta.

Junto a la frecuencia debe considerarse la gravedad, pues las reacciones graves no tienen por qué tener la misma consideración clínica en todos los pacientes. Pongamos algún ejemplo, una reacción grave, como la leucopenia intensa, no tiene la misma consideración cuando es producida por un fármaco usado en un paciente con leucemia que cuando es debida a un medicamento para tratar una cistitis. De la misma forma, un problema de somnolencia aparecido tras el tratamiento con ansiolíticos o antihistamínicos tendrá una repercusión diferente en un conductor de autobús que en un agente de seguros.

La elevada frecuencia de reacciones adversas tiene además un importante coste económico. El número de consultas a los médicos de familia y de urgencia, la realización de pruebas diagnósticas y las intervenciones terapéuticas representan un aumento sustancial del uso de recursos económicos para abordar este problema.

3. Clasificación de Reacciones Adversas

Tipo A (Augmented) Efectos predecibles y relacionados con los efectos del fármaco

Tipo B (Bizarre) Efectos impredecibles y no relacionados con los efectos del fármaco

Tipo C (Chronic) Efectos a largo plazo por tratamientos continuos

Tipo D (Delayed) Efectos diferidos (carcinogénesis o teratogénesis)

Tipo E (End of treatment) Efectos que aparecen tras la supresión brusca del medicamento

Tipo F (Foreign) Causados por agentes ajenos al principio activo del medicamento (excipientes, impurezas o contaminantes)

3.1 Reacciones Adversas Tipo A

Tipo A (Augmented): Efectos predecibles y relacionados con los efectos del fármaco. Tienen carácter dosis-dependiente. Son las reacciones adversas más frecuentes. Su característica principal es una respuesta aumentada a la dosis administrada debida a alteraciones farmacéuticas, farmacocinéticas o farmacodinámicas. En alguna forma se trata de una sobredosificación relativa, ya que la reducción de la dosis se acompaña de la desaparición del efecto indeseable. Estas reacciones suelen ser más frecuentes con fármacos que tienen un índice terapéutico estrecho.

Cambios Farmacéuticos

En algunos casos puede aparecer intoxicación para una misma dosis cuando se emplean especialidades farmacéuticas diferentes o se ha modificado la composición de los excipientes. Los efectos indeseables aparecen por aumento de la biodisponibilidad del principio activo que determina aumento de los niveles plasmáticos por cambios en la velocidad de absorción.

Cambios Farmacocinéticos

Se producen por la alteración de los mecanismos que participan en el metabolismo y eliminación del fármaco por existencia de patología (insuficiencia hepática, renal y otras alteraciones), como consecuencia de variaciones farmacogenéticas (acetiladores lentos de isoniazida y pacientes con déficit de colinesterasa) e interacciones farmacológicas.

Fármacos que Producen Reacciones Adversas Tipo A

Entre los fármacos implicados con mayor frecuencia en la aparición de este tipo de reacciones están aquellos que tienen un estrecho margen terapéutico:

Aminoglucósidos (gentamicina y tobramicina)

Antiarrítmicos (lidocaína y amiodarona)

Anticoagulantes (warfarina, acenocumarina y heparina)

Anticonceptivos Orales

Antidiabéticos (insulina y sulfonilureas)

Antiepilépticos (carbamazepina y fenitoína)

Antihipertensivos (antagonistas ß-adrenérgicos, IECA)

Antineoplásicos e Inmunosupresores (metotrexato)

Digitálicos (digoxina y digitoxina)

3.2. Reacciones Adversas Tipo B (Bizarre): Efectos impredecibles y no relacionados con los efectos del fármaco. No tienen carácter dosis-dependiente. Son menos frecuentes que las de tipo A y se diferencian de éstas en que no se relacionan con la dosis administrada.

Se deben a dos grupos generales de mecanismos, los inmunológicos y los farmacogenéticos.

Reacciones Adversas por Mecanismo Inmunológico: Reacciones Alérgicas

Las reacciones alérgicas son difícilmente predecibles y se deben a la activación de la respuesta inmunitaria del paciente frente a un fármaco o a la combinación de éste con péptidos o proteínas del individuo.

Reacciones Tipo B Causadas por Variaciones Genéticas

Entre las más características está la hemólisis tras la administración de sulfamidas, antipalúdicos y otras sustancias en sujetos con déficit de la enzima eritrocitaria glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD). Este déficit es elevado en judíos sefarditas y en sujetos de raza negra.

3.3. Reacciones Adversas Tipo C:  Aparecen tras la administración prolongada o continuada del fármaco y en general son conocidas y previsibles. Se deben a mecanismos adaptativos celulares como los que aparecen en la dependencia a fármacos (alcohol, cocaína, opioides)

3.4. Reacciones Adversas Tipo D: Son poco frecuentes y suelen aparecer un tiempo después de la administración del fármaco. Las más importantes son la teratogénesis y la carcinogénesis.

3.5. Reacciones Adversas Tipo E: Este tipo de reacciones aparecen como consecuencia de la supresión brusca de la administración prolongada de un fármaco. Ejemplos de este grupo son la insuficiencia suprarrenal por la supresión de glucocorticoides, el síndrome de abstinencia a opioides (morfina, heroína), o la angina tras la interrupción brusca del tratamiento con ß-bloqueantes.

3.6. Reacciones Adversas Tipo F: Estas reacciones no se deben al principio activo, sino a excipientes, impurezas o contaminantes. Por ejemplo la diarrea que aparece en pacientes con déficit de lactasa cuando se usan medicamentos que contengan lactosa como excipiente.

4. Manifestaciones Clínicas

En la práctica cualquier órgano o sistema puede verse afectado como consecuencia de la administración de medicamentos.

Reacciones Cutáneas

Casi todos los medicamentos pueden originar erupciones en la piel y un mismo producto puede producir diferentes tipos de dermatosis. Las más frecuentes son:

Fotosensibilidad (fotoalérgico fototóxico)

Erupciones acneiformes (sin comedones, localización atípica)

Alopecia

Erupciones fijas (eritema, flictena, urticaria, placas pruriginosas)

Necrólisis tóxica epidérmica

Eritema multiforme

Fiebre

Cuando se diagnostica que la fiebre es producida por un medicamento, hay que suspender la medicación. Si no fuera posible, se deben usar corticoides. La fiebre aparece por cualquiera de los siguientes mecanismos:

Mecanismo inmune (fiebre sola, o acompañada de rash cutáneo, urticaria y eosinofilia).

Idiosincrasia (relajantes musculares).

Acción directa (liberación de endotoxinas tras la administración de antibióticos).

Sustancias pirógenas (impurezas) en la administración parenteral de fármacos.

Alteraciones Hematológicas

Por destrucción de células en sangre periférica o por inhibición del crecimiento y maduración celular a nivel de la médula ósea. Las principales discrasias sanguíneas debidas a medicamentos son:

Agranulocitosis: Hay disminución de leucocitos por debajo de 3.000/mm3. Cursa con fiebre, escalofríos, necrosis de las membranas mucosas (boca, recto, ano, vagina, faringe). Los hematíes y las plaquetas no se afectan. La recuperación suele ser completa a las dos semanas de suprimir el agente. La muerte ocurre por complicaciones infecciosas.

Anemia aplásica: Hay disminución de todas las células sanguíneas, la muerte puede aparecer tras infecciones y hemorragias.

Anemia hemolítica: Hay hemólisis de los glóbulos rojos circulantes.

Trombocitopenia: Hay disminución de las plaquetas con riesgo de hemorragias. La recuperación suele ser rápida tras la supresión del agente.

Hepatotoxicidad

Puede aparecer como consecuencia de toxicidad hepática directa, hipersensibilidad o idiosincrasia. Hay aumento de transaminasas, ictericia y prurito.

Ototoxicidad

Ciertos medicamentos pueden afectar al VIII Par Craneal o Nervio Estatoacústico. Cuando se afecta la rama coclear (neomicina y kanamicina) se produce alteraciones de la audición con sordera que puede ser irreversible. Cuando se afecta la rama vestibular (estreptomicina y gentamicina), se producen alteraciones del equilibrio.

Nefrotoxicidad

Fracaso renal agudo o crónico. Síndrome nefrótico agudo o crónico. Cólico renal, hematuria, nefropatía obstructiva, defectos tubulares.

Trastornos de la Esfera Sexual

Entre los principales fármacos que originan trastornos sexuales se encuentran los antihipertensores, antipsicóticos y anticolinérgicos, sustancias que pueden disminuir la líbido y producir impotencia.

Alteraciones del Sistema Nervioso Central

Alteraciones de la coordinación motora, disminución de la conciencia o sobreestimulación, convulsiones, depresión del sistema nervioso (ansiolíticos y alcohol), trastornos de la memoria y del aprendizaje.

Diskinesias tardías (movimientos fragmentarios o incompletos).

Alteraciones Gastrointestinales

Se manifiestan en forma de náuseas, vómitos, diarreas, gastritis, úlcera gastrointestinal, etc. Se suelen producir por alteraciones locales o por la acción del fármaco a nivel del Sistema Nervioso Central.

Otros Órganos

Las reacciones adversas también se pueden manifestar en otros órganos o sistemas como los pulmones, órganos de los sentidos, etc.

5. Condicionamientos Terapéuticos de las Reacciones Adversas

Ningún medicamento es completamente inocuo, todos pueden producir efectos indeseables en un paciente determinado bajo ciertas condiciones. Como se ha visto, unas veces, es la dosis la que determina la aparición del efecto adverso, mientras que en otras, es la propia constitución genética del individuo la que determina su aparición. En consecuencia, los medicamentos no deberían usarse si no hay razones fundadas de beneficio para el paciente.

Hay que considerar que los efectos indeseables se presentan con mayor frecuencia en los pacientes que reciben varios fármacos a la vez (polimedicación) o en aquellos cuyos sistemas homeostáticos funcionan peor, como ocurre en los ancianos, dándose la circunstancia que éstos suelen utilizar más fármacos que otros grupos de población.

Las reacciones adversas deben preverse para evitar situaciones de peligro. Por ejemplo, el tratamiento prolongado con opiáceos (dolor crónico) necesita medidas terapéuticas que eviten la aparición del estreñimiento inducido por este grupo de medicamentos.

Los efectos indeseables pueden ser motivo de incumplimiento terapéutico. Un ejemplo representativo son los efectos sobre la función sexual de algunos medicamentos, la creencia (errónea, o no) que tiene el paciente de que un medicamento es tóxico, o la influencia de los medios de comunicación en relación con las expectativas del paciente frente a la medicación, son causas habituales de incumplimento terapéutico.

Los efectos indeseables son a veces motivo de ineficacia terapéutica, como ocurre por ejemplo, con la ausencia de absorción de un fármaco cuando el paciente tiene vómitos. El fármaco no tendrá efecto ninguno.

Las reacciones adversas pueden convertirse en ocasiones en la propia enfermedad a diagnosticar y tratar. Por ejemplo, el uso puntual de aspirina como analgésico, puede producir alteraciones gástricas que son motivo de consulta médica.