En las cuales un medicamento afecta a la absorción, distribución o eliminación (metabolismo o excreción) de otro medicamento. Pueden existir interferencias tanto en la rapidez de absorción como en la cantidad total de fármaco absorbido. Se mide por parámetros farmacocinéticos, como las concentraciones máximas alcanzadas, el área bajo la curva concentración-tiempo, la vida media, la cantidad de fármaco excretado en orina, etc.

1.- Interacciones en la absorción
2.- Interacciones de distribución
3.- Interacciones en el metabolismo
3.1.- Interacción de inducción enzimática
                3.2.- Interacciones de inhibición enzimática

1.-INTERACCIONES EN LA ABSORCIÓN

El paso de fármacos a través de las membranas mucosas es por difusión pasiva y depende de la cantidad de fármaco en forma no ionizada (liposoluble), por lo tanto va a depender del pKa del fármaco, de su liposolubilidad, del pH del medio (gástrico o intestinal) y de su forma farmacéutica.

Las interacciones de absorción pueden tener dos tipos de consecuencias:

a) Modificación de la cantidad del fármaco que se absorbe. Puede verse aumentada (incremento de la dosis) o reducida (disminución dosis).

b) Modificación de la velocidad de absorción. Si la velocidad de absorción disminuye, se retrasa la aparición del efecto y se prolonga su duración. También puede ocurrir que el fármaco no llegue a alcanzar la concentración plasmática suficiente como para producir su efecto.
Es posible que la interacción produzca los dos efectos al mismo tiempo, es decir modificar la cantidad y la velocidad de la absorción.

Hay varios mecanismos propuestos de las interacciones de fármacos en la absorción intestinal

–  Fármacos que forman complejos o quelatos: Algunas sales de metales di y trivalentes (calcio, magnesio, aluminio, etc.) pueden formar complejos difícilmente solubles con otros fármacos (tetraciclinas, quinolonas) que son prácticamente inabsorbibles y por lo tanto reducen tanto su absorción que los convierten en terapéuticamente ineficaces. Otro ejemplo muy claro son las resinas de intercambio iónico que no solamente bloquean la absorción de ácidos biliares, a través de la que ejercen su efecto terapéutico, sino que también bloquean otras muchas sustancias algunas de ellas de margen terapéutico muy estrecho como es el caso de la digoxina y la warfarina. Esto se pueden evitar administrando el fármaco 2 horas antes que el quelante.

–  Interacciones en la motilidad: La velocidad de vaciamiento gástrico o de la motilidad intestinal influye en otro aspecto fundamental de la absorción, que es el tiempo que el fármaco permanece en contacto con la mucosa donde se produce la absorción. Por lo tanto, las modificaciones inducidas dependerán de donde se produzca la absorción de cada fármaco. Los fármacos procinéticos, como la metoclopramida, aceleran el vaciamiento gástrico de forma que los fármacos que son absorbidos en el intestino lo harán antes, reduciendo así su tiempo de latencia y aumentando sus efectos (se alcanzan concentraciones plasmáticas mas elevadas).

Los anticolinérgicos o los fármacos que tienen efecto anticolinérgico, que son muchos, reducen la motilidad gástrica y la motilidad intestinal al igual que los opioides. Esto hace que los fármacos estén más tiempo en contacto con la mucosa intestinal y si se absorben a este nivel, se puede incrementar considerablemente la cantidad que se absorbe. Esto se puede evitar separando las dosis.

– Alteraciones del pH: El pH del medio donde se produce la absorción juega un papel importante y las modificaciones inducidas por la administración concomitante de otro fármaco se traducen en una alteración de la cantidad de fármaco absorbida. También depende del pH la solubilidad de los fármacos que es otro de los factores que influyen en la absorción. Un ejemplo en este sentido es que todos los fármacos que reducen la acidez gástrica dan lugar a una reducción en la absorción de ketoconazol que se solubiliza peor en un medio menos ácido. Esto se evita ajustando la dosis de los fármacos y espaciarlas

– Efectos en la flora intestinal: Algunos antibióticos pueden modificar la flora intestinal de manera que se reduzca sensiblemente la absorción de otros fármacos como las sales de hierro, etc. Tienen lugar de forma gradual y desaparecen también de forma gradual. Ajustar las dosis no modifica el riesgo de estas interacciones.

– Fármacos que se metabolizan en la pared intestinal: parece que separar dosis no es muy efectivo, sin embargo si es por inhibición del metabolismo, administrados simultáneamente puede generase una interacción más importante.

Otra fuente de interacciones en el proceso de absorción que se lleva a cabo en el aparato digestivo son los alimentos. La administración conjunta de fármacos y alimentos puede dar lugar a modificaciones significativas en la tasa de absorción. La mayor parte de las veces se produce una disminución de la fracción absorbida pero también puede producirse lo contrario. Por ejemplo los alimentos ricos en grasas pueden incrementar de forma considerable la absorción de medicamentos lipófilos. La administración conjunta de alimentos ricos en calcio, como la leche, puede dar lugar a la formación de quelantes con algunos fármacos, como las tetraciclinas y reducir de una manera clínicamente significativa su absorción.

2.- INTERACCIONES DE DISTRIBUCIÓN

La distribución de los fármacos en el organismo depende básicamente de 4 factores:

– Afinidad relativa del fármaco hacia los tejidos y la sangre.

– Flujo sanguíneo en cada punto del organismo.

– Grado de unión del fármaco a proteínas plasmáticas.

– Existencia de procesos específicos de transporte activo.

De todos ellos, el implicado con más frecuencia en los mecanismos de interacción farmacológica es el relativo a la unión de los fármacos con las proteínas plasmáticas, especialmente la albúmina.

El número de puntos de unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas es limitado y la propia naturaleza de esta unión hace que fármacos distintos compartan los mismos sitios de fijación y puedan competir por ellos (un fármaco con mayor afinidad por un receptor, puede desplazar de sus puntos de unión a otro).

La consecuencia inmediata es el incremento de la fracción libre del segundo con el consiguiente aumento de su efecto farmacológico.

Como es lógico cuanto mayor sea la fijación del fármaco a las proteínas plasmáticas mayor trascendencia tiene la interacción porque proporcionalmente se incrementa más la fracción libre. De hecho este tipo de interacciones tiene importancia solamente para los fármacos que tienen más de un 90 por ciento de fijación proteica y además tienen un volumen de distribución pequeño.

El problema es que algunos de estos fármacos tienen un margen terapéutico estrecho y el incremento brusco de su fracción libre puede tener consecuencias clínicas. Por ejemplo, la warfarina se une a las proteínas plasmáticas en un 99 por ciento y por lo tanto su fracción libre es el uno por ciento, si otro fármaco produce un desplazamiento de únicamente el tres por ciento de la fracción fijada, la concentración de la fracción libre pasa a ser del cuatro por ciento; es decir, se multiplica por cuatro.
Algo muy similar pasa con la tolbutamida que tiene una fijación del 96 por ciento o con la fenitoína cuya fijación a las proteínas es del 90 por ciento.

Este tipo de interacción puede producirse también por desplazamientos debidos a sustancias endógenas como es el caso de algunos ácidos grasos libres que pueden desplazar al diazepam de su fijación a la albúmina incrementando así su efecto ansiolítico.

Dentro de las proteínas plasmáticas que transportan fármacos están.

– Albúmina: su concentración puede verse alterada en algunas enfermedades como la cirrosis, fallo renal, síndrome nefrótico y quemaduras.

– La glicoproteína alfa1: que transporta propranolol, amtriptilina, disopiramina y llidocaina, se incrementa en ciertas circunstancias como en quemaduras, traumatismos, enfermedad inflamatoria e infarto de miocardio.

– Lipoproteínas: que se unen a fármacos lipófilos como ciclosporina.

– La transcortina: que se une a corticoides.

3.- INTERACCIONES EN EL METABOLISMO

Las interacciones por alteraciones del metabolismo son las que con más frecuencia tienen repercusión clínica. Tienen lugar fundamentalmente en los sistemas enzimáticos localizados en las membranas del retículo endoplasmático de las células hepáticas (órgano más importante en la transformación química de los fármacos, aunque esta pueda tener lugar también en otros órganos).

Las enzimas microsomales hepáticas oxidasas son un grupo de enzimas estructuralmente relacionadas y que reciben el nombre de isoenzimas del citocromo P450 (CYP). Desempeñan un papel preponderante en la metabolización de los fármacos y por ello la mayor parte de las interacciones se producen por interferencias en su funcionamiento.

Una de las interacciones de metabolización se produce cuando dos o más fármacos utilizan la misma vía de metabolización. Cuando esta vía es saturable puede producirse un aumento de la concentración plasmática de uno de los dos fármacos por que no puede ser metabolizado en el tiempo que es habitual. El aumento de las concentraciones plasmáticas puede acompañarse de un incremento del efecto o de manifestaciones tóxicas si su concentración supera el límite terapéutico.
Sin embargo, los dos tipos más frecuentes de interacción metabólica son las de inducción e inhibición enzimática.

1.- La interacción de inducción enzimática se produce cuando uno de los fármacos incrementa la actividad enzimática, generalmente, porque se produce in incremento de la síntesis de la enzima responsable del metabolismo del otro fármaco. Esta estimulación incrementa el aclaramiento del fármaco cuya metabolización ha sido inducida y por consiguiente reduce sus concentraciones plasmáticas y su vida media de eliminación. Por lo general la duración del proceso de inducción está relacionada con la vida media de eliminación del fármaco inductor. Por ejemplo, la inducción se prolonga durante más tiempo con inductores como el fenobarbital que tiene una vida media de eliminación larga y es mas corta con rifampicina que tiene una eliminación mucho más rápida.

Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática pueden ser de dos tipos. Por un lado la duración del efecto del fármaco inducido, si es que alcanza las concentraciones suficientes como para producir efectos, es más corta lo que obliga a replantearse el esquema posológico. Por otro lado la producción de metabolitos es más rápida lo que puede llevar a la saturación del sistema encargado de su eliminación y por lo tanto a su acumulación en plasma, que puede llegar a alcanzar concentraciones tóxicas.

Aproximadamente 400 medicamentos y sustancias químicas son inductores enzimáticos en los animales.

Clínicamente, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y rifampicina son los inductores enzimáticos de mayor interés:

–  Barbitúricos: pueden producir inducción enzimatica del CYP2C9 y CYP3A4.

– Carbamazepina: induce su propio metabolismo y el de otros fármacos (CYP2C9 y CYP3A).

–  Glutetimida y aminiglutetimida: aumentan el metabolismo de warfarina.

– Fenitoina: es uno de los inductores más referenciados (CYP3A).

–  Teofilina.

– Ritonavir.

–  Primidona.

–  Rifampicina: potente inductor de numerosos fármacos. Induce CYP1A2, CYP3A, CYP2C9 y CYP2C19. Hypéricum perforatum (hierba de San Juan): induce CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4.

–  Ciprofloxacino.

–  Clofibrato.

–  Corticoides.

–  Insecticidas (lindano y disofano)

–  Tabaco.

–  Alcohol.

La utilización de cualquiera de estas sustancias en un tratamiento combinado obliga a, por lo menos, plantearse la posibilidad de que pueda producirse una inducción metabólica del fármaco asociado.

Actualmente también conocemos, de algunas interacciones, las isoformas del CYP que están implicadas en la inducción de metabolización.

Interacciones farmacocinéticas tabla I

Fármaco afectado	Fármaco inductor enzimático	Efecto de la interacción
Anticoagulantes orales	Barbitúricos, carbamazepina, glutetimida, fenazona, rifampicina.	Reducción del efecto anticoagulante. Riesgo de tromboembolismo.
Anticonceptivos orales	Barbitúricos, carbamazepina, fenitoina, primidona, rifampicina.	Incremento riesgo embarazo.
Bloqueantes ß-adrenérgicos	Barbitúricos, rifampicina.	Disminución efecto ß-bloqueante.
Cloranfenicol	Barbitúricos, fenitoina, rifampicina.	Disminución efecto cloranfenicol.Disminución del efecto de fenitoina y barbitúricos.
Corticoides	Aminoglutetimida, barbitúricos, carbamazepina, fenitoina, primidona, rifampicina.	Disminución de la respuesta al corticoide. Cuidado en las enfermedades crónicas.
Ciclosporina	Barbitúricos, carbamazepina, fenitoina, rifampicina.	Disminución efecto ciclosporina. Riesgo rechazo trasplante.
Digoxina y digitoxina	Barbitúricos, fenitoina, rifampicina.	Disminución efecto digitoxina. La digoxina no interacciona con barbitúricos.
Doxiciclina	Carbamazepina, fenitoina, rifampicina.	Disminución doxiciclina, pérdida efecto antimicrobiano.
Fenitoina	Rifampicina.	Reducción efecto fenitoina. Riesgo de convulsiones.
Metadona	Carbamazepina, fenitoina, rifampicina.	Disminución metadona. Riesgo síndrome de abstinencia.
Mexiletina	Fenitoina, rifampicina.	Disminución mexiletina.
Neurolépticos	Fenitoina, rifampicina.	Disminución neuroléptico. Posible pérdida de respuesta.
Quinidina	Fenitoina, rifampicina.	Disminución quinidina. Aumentar dosis o fármaco alternativo.
Teofilina	Barbitúricos, rifampicina, fumar.	Reducción efecto teofilina. Pérdida de respuesta.
Antidepresivos tricíclicos	Carbamazepina, fenitoina.	Pérdida de efecto. Aumentar dosis antidepresivo.
Verapamilo	Barbitúricos, rifampicina.	Disminución verapamilo. Interacción mínima IV.

2.- Las interacciones de inhibición enzimática tienen un signo completamente contrario a las de inducción. Cuando se produce una interacción por inhibición, se reduce el metabolismo de otros fármacos (disminuye el aclaramiento del fármaco) que se administran al mismo tiempo, aumentando su concentración plasmática y su toxicidad, lo que obliga muchas veces a replantearse el esquema posológico. Si se mantiene la posología habitual se puede ir incrementando la concentración plasmática hasta sobrepasar la concentración mínima tóxica con la aparición de manifestaciones clínicas que pueden tener diversos tipos de consecuencias pero casi nunca buenas.

Esta inhibición puede ocurrie en 1, 2 ó 3 días. Puede ser competitiva o no competitiva. Algunos inductores enzimáticos inhiben su propio metabolismo (verapamilo). Parece que la inhibición es dosis dependiente.

Actualmente se conocen en algunas interacciones de inhibición enzimática cuáles son las informas del CYP implicadas en este tipo de inhibición. En la Tabla figuran algunos ejemplos.

Dentro de los fármacos inhibidorese enzimáticos con interacciones clínicas más importantes tenemos: cimetidina, eritromicina, isoniazida, verapamilo, cloranfenicol, ketoconazol, alopurinol, amiodarona, disulfiran y los inhibidores de la MAO (IMAO).

Interacciones farmacocinéticas tabla II

Isoenzima	Fármaco metabolizado	Fármaco inhibidor enzimático
CYP1A2	Cafeína, clozapìna, imipramina, tacrina, teofilina, lidocaína, R-warfarina.	Cimetidina, ciprofloxacino, eritromicina, tacrina, zumo de pomelo.
CYP2B6	Cocaína, ifosfamida, ciclosporina.	Cloranfenicol.
CYP2C9/10	Barbitúricos, diclofenoaco, ibuprofeno, piroxicam, fenitoina, tolbutamida, S-warfarina, zafirlukast	Amiodarona, cloranfenicol, cimetidina, fluconazol, lovastatina, fluoxerina, sulfonamidas, ritonavir.
CYP2C19	Diazepam, imipramina, omeprazol, propranolol, mefinitoína.	Fluvaxomina, fluoxetina, omeprazol, felbamato, ritonavir, troglitazona.
CYP2D6	Anfetamina, captopril, codeína, haloperidol, dextrometorfano, antidepresivos tricíclicos, fluoxetina, fenotiazinas, metoprolol, propranolol, risperidona, paroxetina, sertralina, venfalaxina.	Fluoxetina, paroxetina, quinidina, sertralina, amiodarona, prpoxifeno, ritonavir.
CYP2E1	Paracetamol, etanol, dapsona, halotano, tamoxifeno, teofilina.	Disulfiram, ritonavir.
CYP3A3/4	Amiodarona, amitriptilina, astemizol, carbamazepina, ciclospoina, cisaprida, diazepam, eritromicina, hidrocortisona, indinavir, nifedipina, simvastatina, tamoxifeno, terfenadina, testosterona, triazolam, verapamilo.	Cimetidina, claritromiicina, ciprofloxacino, fluvoxamina, fluoxetina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, metronidazol, omeprazol, nefadozona, nelfinavir, indinavir, ritonavir, zumo de pomelo.

El mecanismo de inhibición del CYP puede dividirse en tres categorías:

– Inhibición reversible: es, probablemente, el mecanismo implicado de manera más habitual en la génesis de las interacciones, es consecuencia de una competición por un lugar activo del CYP y es probable que sólo ocurra durante el primer paso del ciclo catalítico. Como ejemplo de inhibidores reversibles se encuentran los derivados imidazólicos, las piridinas y la quinidina.

– Inhibición irreversible e inhibicion casi irreversible: estos dos mecanismos se deben a la formación de metabolitos reactivos y precisan al menos de un ciclo completo del proceso metabólico. Son inhibidores de este tipo los macrólidos y las hidrazinas.