Se produce cuando el efecto de un fármaco es modificado por la presencia de otro fármaco en su lugar de acción. Un medicamento induce cambios en la respuesta del paciente a otro fármaco sin alterar su concentración plasmática. Como ejemplo de ello puede citarse el aumento de la toxicidad de la digoxina cuando se asocia a diuréticos que deplecionan las concentraciones sanguíneas de potasio.

Muchas de las interacciones farmacodinámicas se producen por interferencias en el mecanismo de acción en: sistemas de transmisión, canales de iones, regulación hormonal o regulación de la homeostasis.

a) Sistemas de transmisión

Por ejemplo en las sinapsis noradrenérgicas, dopaminérgicas, serotoninérgicas, colinérgicas o gabérgicas.

El ejemplo más típico de una interacción en la sinapsis noradrenérgica es el enmascaramiento que hacen los b-bloqueantes de la clínica producida por la hipoglucemia debida a dosis excesivas de insulina o de antidiabéticos orales.

En la sinapsis dopaminérgica se manifiesta la interacción de vitamina B6 con L-Dopa al incrementar la piridoxina la decarboxilación de la L-Dopa y por lo tanto reducir la cantidad de este fármaco que llega al sistema nervioso central (SNC).
En receptores serotoninérgicos el ejemplo más frecuente es el de la interacción de anfetaminas o del éxtasis que estimulan la salida de la serotonina mientras que la cocaína, dextrometorfano, petidina y los inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina bloquean el transporte hacia la terminación nerviosa de la serotonina. La asociación de dos componentes de cada uno de estos dos grupos puede dar lugar a un – síndrome serotoninérgico -.

En los receptores colinérgicos las interacciones más típicas son las que se producen con los bloqueantes de los receptores muscarínicos (atropina, carbamazepina, clorpromacina, imipramina, ipatropio) que dan lugar a efectos de sumación.

Los fármacos que actúan facilitando la transmisión gabérgica como: benzodiazepinas, barbitúricos, anestésicos generales, gabapentina, progabide, vigabatrina y probablemente el alcohol, interaccionan entre ellos potenciando su acción depresora sobre el SNC con riesgo importante de depresión del centro respiratorio. El flumazenil actúa como antagonista en los receptores de las benzodiazepinas y su administración puede provocar crisis convulsivas en pacientes epilépticos que estén siendo tratados con carbamazepina. Las quinolonas, b-lactámicos, flumazenil, picrotoxina y algunos tipos de insecticidas bloquean la transmisión gabérgica y pueden provocar estimulación excesiva del SNC produciendo, en caso extremo, convulsiones.

b) Canales de iones

Canales del Na. Los antiarrítmicos de clase I bloquean los canales del Na y la administración concomitante de dos antiarrítmicos con distintas propiedades, uno de clase Ia y otro de clase Ib pueden dar lugar a una interacción beneficiosa. Por ejemplo, mexiletina (clase Ib) y quinidina (clase Ia) utilizados en asociación son más eficaces que cada uno de ellos administrado por separado, además se pueden utilizar en la asociación dosis más bajas y evitar así la aparición de reacciones adversas. La utilización conjunta de b-bloqueantes (clase II) con antagonistas del calcio como verapamil o diltiazem (clase IV) produce una potenciación de la depresión de la conducción AV debido a un efecto directo (el bloqueo de los canales del calcio en el sistema nodal) e indirecto el bloqueo de la actividad simpática producido por los b-bloqueantes.

Los canales de K son muy sensibles a los cambios de concentración de K en plasma y por ello la hipokaliemia que producen distintos tipos de diuréticos puede tener un efecto sinérgico con los antiarrítmicos de clase Ia y precipitar la aparición de una arritmia ventricular letal como es la «torsade de pointe». El mismo efecto sinérgico y con las mismas consecuencias lo puede producir la asociación de antiarrítmicos de la clase I y de la clase III o de cualquiera de ellos con fármacos que prolonguen la repolarización. El sinergismo de este tipo puede darse ente dos fármacos que prolonguen el espacio QT por eso no se pueden administrar conjuntamente mefloquina y halofantrina por más que la potenciación de su efecto terapéutico sea buena cosa.

c) Regulación hormonal

El efecto metabólico de los corticoides reduciendo el consumo de glucosa en tejidos periféricos produce una tendencia a la hiperglucemia que antagoniza el efecto de la insulina o de los antidiabéticos orales. Los mineralocorticoides con su efecto ahorrador de sodio agravan la hipokaliemia inducida por los diuréticos de asa o las tiazidas. Los corticoides pueden también antagonizar la respuesta inmune a las vacunas. Hay muchos fármacos que pueden producir interacciones en el metabolismo de la glucosa, como es el caso ya citado de los b-bloqueantes, o el de los salicilatos que a dosis altas pueden disminuir la glucemia por producir un incremento en la secreción de insulina.

d) Regulación de la homeostasis

El flujo renal puede estar reducido por fármacos que inducen la perdida de Na como son los diuréticos, en estas circunstancias los fármacos que reducen la síntesis de prostaglandinas, que tienen un papel importante en la regulación de la perfusión renal, pueden precipitar la aparición de una insuficiencia renal. Este es el caso de los AINEs, excepto el sulindac que no reduce la síntesis de prostaciclina en el riñón.

Por un mecanismo similar los AINEs, al inducir la retención de Na, pueden disminuir la eficacia de prácticamente todos los fármacos antihipertensivos. En este sentido el piroxicam sería el más peligroso y el sulindac y la aspirina los que menos interacción producen.

Todas las tiazidas y los diuréticos de asa aumentan la excreción renal de K dando lugar a hipokaliemia y como ya se sabe la disminución de K en sangre potencia la sensibilidad de la fibra miocárdica a los digitálicos y aumenta el riesgo de arritmias graves sobre todo durante el tratamiento con antiarrítmicos. La administración de suplementos de potasio o de diuréticos ahorradores de potasio junto con los fármacos que actúan sobre el eje renina-angiotensina, como los IECAs y los ARA II, tiene el riesgo de producir hiperpotasemia por interacción de mecanismos de acción.